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- Laut Arbeitsschutzgesetz können Pflichten an Führungskräfte delegiert werden. diese haften dann im Falle eines Unfalls wie der Unternehmer
- Duales Arbeitsschutzsystem: Staat & Berufsgenossenschaften
  - Staat: Gesetze, Verordnungen & Regeln
  - Berufsgenossenschaften: UVV (Unfallverhütungsvorschriften)

- Die Überwachung erfolt durch Arbeitschutzämter sowie die Berufsgenossenschaften

=> Seit 2004 Deregulierung und Verlagerung der Verantwortung in die Betriebe --> Staat kommt erst wenn etwas passiert ist

- Bioaktivierung meint, dass erst einmal unschädliche Stoffe im Körper in schädliche Stoffe verwandelt werden

=> Beispiele:
     - Schlafmittel Thaildomid: Induziert in der Schwangerschaft Missbildungen bei den Kindern, da es vom Stoffwechselenzymen im Fötus in eine reaktive Zwischenstufe überführt wird
       - Diethylstilböstrol induziert bei Mädchen in der Pupertät Tumore im Vaginalbereich wenn die Mutter in der Schwangerschaft damit behandelt worden ist

=> Die Toxizität die beobachtet wird ist stark dosisabhängig!

Acetonitril wird im Körper durch Cytochrom-P-450 hydroxiliert und es entsteht Cyanid sowie Formaldehyd:

Dichlormethan wird ähnlich wie Acetonitril im Körper durch Cytochrom-P-450 hydroxiliert und es entsteht als Zwischenstufe Formylchlorid, welches zu Chlorwasserstoff und Kohlenstoffmonoxid zerfällt.

- Chloroform wird im Körper durch Cytochrom-P-450 hydroxiliert und es wird ein Chloralkoholintermediat gebildet welches sofort unter Abspaltung von HCl zu Phosgen abreagiert. Phosgen bindet and endständige Amino- und Thiolgruppen in Proteinen

- N,N-Dimethylnitrosamin wird ebenfalls durch Cytochrom-P-450 hydroxiliert. Im Anschluß spaltet sich Formaldehyd ab und instabiles N-Methylnitrosamin entsteht, welches in in Methyldiazoniumhydroxid zerfällt. Dieses wiederrum spaltet Wasser, Stickstoff ab und gibt somit ein Carbokation frei welches Zellkomponenten Methylieren kann:

- Entstehen durch die Reaktion von Glutathion mit einem 1,2-Dihalogenalkan zu einem zu einem Episulfonium-Ring, welcher ein starkes Elektrophil darstelt. Dieser kann dann mit nucleophilen Gruppen in einer Zelle reagieren.

- Epoxide reagieren gerne mit DNA-Basen,
   => Vinylchlorid wird metabolisch epoxidiert und bindet sich dann unter Ausbildung eines Rings an Adenosin. => Irreparable DNA Schädigung
   => Alfatoxin (Schimmelpilzprodukt) metabolisiert ebenfalls zu einem Epoxid und bindet sich so an die DNA.
- kanzerogene aromatische Amine lagern sich an DNA Basen an
   => Acetamidofluorens bindet and Desoxyguanosin.
- [2+2]-Cycloaddition  an DNA-Basen
   => Psoralene binden unter ausbildung einer 2+2 Cycloaddition an Pyrimidinbasen
- Radikale greifen DNA an
   => Brechung des Zucker-Phosphat Gerüsts
   => oxidative DNA-Basen Modifizierung

Viele elektrophile Zwischenstufen können durch Hydrolyse entgiftet werden. Ein weiterer Vorteil dieser gebildeten Stoffe ist die meist bessere Wasserlöslichkeit, welche den Abstransport vereinfacht.

Bei der Entgiftung von Radikalen & reaktiven Sauerstoffspezies spielt Glutathion eine wichtige Rolle: Reduktion der reaktiven Spezies.

=>Cytochrom-P-450
  - Darstellung eines Oxirans oder eines Aldehyds
  -  Der Aldehyd kann weiter abgebaut werden, das Oxiran nicht so gut

=> Glutathion
  - Substitutionsreaktion am Tetrachlorethylen
  - Herstellung eines Thioketens

Benzol wird im Körper hydroxiliert (P-450), es entsteht ein Oxiran, welches zu Chinon & Phenol weiterreagieren kann.

=> Toluol reagiert im Körper zur Benzoesäure, welche weit weniger giftig ist.

n-Hexan wird im Körper ein oder mehrfach hydroxliert und dann weiter oxidiert.
Dabei entsteht unter anderem 2,5-Hexandion, welches mit Lysin  in Proteinen reagiert. Hierdurch entstehen Quervernetzungen und es kommt zu einer irreparablen Nervenschädigung

-Ethylenglykol wird zur Oxalsäure oxidiert, welche mit Calciumionen ein schwerlösliches Salz bilden. Hierbei kommt es zur Verstopfung der Nierenkanäle.  => Akutes Nierenversagen

- flavinabhängige Monoxoygenasen liegen in oxygenierter Form vor (FAD-OOH).
- oxidieren bevorzugt weiche Nucleophile wie Schwefel-, Stickstoff-, Selen- oder Phosphorverbindungen.
-Substrat nicht an Aktivierungssequenz beteiligt: genaues Einpassen nicht nötig => sehr breite Substratspezifität

-im ersten Schritt wird hergestellt, hierbei können Fremdstoffe mit Doppelbindungen zu Peroxiden oxidiert werden.
-im zweiten Schritt kann die Umlagerung von zu einen Fremdstoff radikalisieren.

NADH und NADPH treten als Coenzyme bei Reduktionen auf. Sie dienen im Allgemeinen als -Spender.

- ADH (Alkoholhydrogenase) katalysiert die Umsetzung von Akoholen in das dazugehörige Aldehyd.

- Aldehyddehydrogenasen oxidieren Aldehyde weiter. Hier gibt es zwei:
   - Formaldehydrogenase ( spezifisch Glutathionkonjugat von Formaldehyd)
   - das zweite hat breitere Substratspezifität

-Glucuronidierung: Umwandlung von endogenen und exogenen Stoffen mit funktionellen Gruppen zu polaren Endprodukten
- Sulfatierung: Umwandlung von Stoffen in gut wasserlösliche Sulfate:

- Aminosäurekonjugation: Im Gegensatz zur Glucuronidierung und Sulfatierung wird hier nicht das Cosubstrat sondern der Fremdstoff in eine aktive Form überführt.

Aktivierte Glucuronsäure entsteht durch mehrere gekoppelte Reaktionen:
1.) Umsetzung von Glucose-1-P mit Uridintriphosphat (UTP)
2.) Oxidation von UDP-Glucose zur UDP-Glucuronsäure

=> Glucuronsäure wird als Akzeptormolekül bei der Kopplung funktioneller Gruppen von Fremdstoffen genutzt. Hierdurch werden diese Fremdstoffe besser wasserlöslich
=>Uridintriphosphat wird zur Herstellung der Glucuronsäure genutzt

Mercaptursäuren entstehen im Organismus durch die katalysierte Umsetzung von Fremdstoffen mit Glutathion-S-Transferasen.

- Verfügbarkeit des Stoffes
- Lipophiliie, davon abhängig:
   - Verteilung im Blut
   - Membrangängigkeit
- Gleichgewichtskonzentration in der Zelle
- pH-Wert
- Dosis des Stoffes
- Art der Verabreichung

=> einige Enzyme haben hohe Affinität aber eine niedrige Kapazität für bestimmte Stoffe. Diese Enzyme sind bei hohen Dosen schnell abgesättigt und Enzyme mit einer niedrigeren Affinität aber einer hohen Kapazität katalysieren dann bevorzugt die Biotransformation.

- Bei der Umsetzung von Fremdstoffen entstehen häufig reaktive Zwischenstufen, welche auch mit Bestandteilen des Enzyms reagieren können. Die Folge ist eine irreversible Hemmung durch eine kovalente Bindung an das aktive Zentrum des Enzyms.
-Beispiel: Metabolismus von Ethen durch Cytochrom-P-450:

- Acetamidofuoren indiziert in Ratten in hoher Inzidenz Tumore, wobei Meerschweinchen gegenüber dem Stoff resistent sind. Grund hierfür ist der unterschiedliche Stoffwechsel.

=> Metabolisierende Enzyme können interindividuell unterschiedlich sein.

Der Name Cytochrom-P-450 stammt daher dass das die reduzierte Form des Enzyms bei exakt 450nm absorbiert (UV-Bereich).

Cytochrom-P-450 kann gesättigte & ungesättigte KWS sowie C-Atome in aromatischen Systemen oxidieren.

- Aufnahme durch Magen, Lunge, Haut oder durch Injektion
- Verteilung erfolgt durch das Blut
- Stoffe mit hohem Dampfdruck werden bevorzugt über die Lunge ausgeschieden
- Stoffe mit niedrigerem Dampfdruck werden bevorzugt über den Urin oder den Stuhl ausgeschieden

Die Geschwindigkeit der Aufnhame und der Ausscheidung sowie die Membrangängigkeit haben einen großen Einfluss auf die toxische Wirkung.

Im Magen-Darm Trakt werden fast nur lipophile ungeladene Teilchen resorbiert
=> Fettreiche Nahrung kann die Aufnahme von lipophilen Stoffen verlangsamen

Gut wasserlöschliche Toxine schlagen sich bereits auf den feuchten Schleimhäuten im Mund und im Rachen nieder und werden dort resorbiert.

Damit dies geschehen kann müssen die Stoffe flüchtig sein oder sehr fein verteilte Staubpartikel.

Im Allgemeinen kann man sagen dass die Haut für  hydrophobe Teilchen sehr schlecht durchlässig ist.
Hydrophile Teilchen hingegen werden zwar resorbiert, jedoch dauert dies wegen der Dicke der Haut (10mm) lange, geladene Teilchen werden ähnlich wie hydrophobe kaum resorbiert.

Im Einkompartimentmodell trifft man die Annahme dass der Stoff im Körper nur in einem Kompartiment vorliegt, Somit würde er mit einer Kinetik ersten Grades eindringen und auch mit einer Kinetik ersten Grades wieder ausgeschieden werden.
Dies würde zu einer gleichmäßigen Verteilung des Stoffes im kompletten Körper führen

Wenn ein zweites Kompartiment existiert in dem der Stoff langsamer verteilt und ausgeschieden wirt, kommt es im Körper zu einem Konzentrationsgefälle, die Konzentration in diesem zweiten Kompartiment(Fettgewebe) ist höher als im ersten Kompartiment (Blut). Somit sind Toxine länger in Fettgewebe vorhanden

- lipophile Verbindungen lagern sich bevorzugt im Fettgewebe an.
- Einige Stoffe lagern sich bevorzugt in den Geweben an, in welchen sie auch stark toxisch wirken
- Ander lagern sich im Fettgewebe an ohne dort Schaden anzurichten.
- Plasmaproteine Albumin & Globulin stellen wichtige Bindungspartner für Fremdstoffe im Blut dar

In der Phase I katalysieren Enzyme die Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse eines lipophilen Fremdstoffes (z.B. Benzol zu Phenol).

in der sogenannten Phase II koppelt der veränderte Fremdstoff über eine Konjunktion an ein endogenes Substrat,

- Monooxygenasen
- Peroxidgenasen

- Monoxogenasen: Spalten molekularen Sauerstoff () und übertragen ein Sauerstoffatom, das andere wird zu Wasser reduziert.
- Peroxidgenasen: Katalysieren Oxidationsreaktionen in Einelektronenschritten über radikalische Zwischenstufen

toxikon = giftige Substanz für Pfeilspitzen
=> Lehre von Schadeffekten chemischer Stoffe auf Lebewesen


Aufgaben:
     - Art der Schadstoffe erfassen
     - Risiko der Exposition abschätzen
     - Vergiftungsgefahr abwenden

Gewerbetoxikologie:
- Kentnisse über Vergiftungen beim Umgang mit Chemikalien
- Schutzmaßnahmen vor beruflichen Vergiftungen
- Toleranzgrenzen
- Verhütung von chronischen Erkrankungen

Umwelttoxikologie:
- Schäden am Ökosystem &Rückwirkungen auf den Menschen
- Entwicklung von Präventivmaßnahmen
- Erfassung von Umweltgiften

Pestizidtoxikologie:
- Neue Pestizide & Schutzmaßnahmen bei Anwendung
- gesundheitliche Gefahren durch Rückstände in der Nahrung

Nahrungsmitteltoxikologie:
- Schadwirkungen natürlicher & synthetischer Bestandteile
- Wirkungen von Verunreinigungen (z.B im Trinkwasser)

- Einheitliiches System für Alt- & Neustoffe
  => Verbraucherschutz
  => Produktsicherheit
  => Arbeitsschutz

Falls Verwendungszweck nicht registriert:
    - betroffendes Produkt nicht mehr herzustellen
    - selbst registrieren
    - andere Chemikalien verwenden

=> Erhebliche Mehrkosten im Schlimmsten Fall
    --> Gerade bei kleineren Tonnagen und hohen Fertigungskosten sehr hoher Finanzieller Mehraufwand nötig

- ChemG: wichtigste Grundlage im Arbeits- - Umweltschutz
- Es muss ein Sicherheitsdatenblatt vorhanden sein; wenn eines der 16 Gefährlichkeitsmerkmale auftritt oder der Stoff in irgendeiner Weise gefährlich ist:
- Bezeichnung                              -  Zusammensetzung 
- Hersteller                                    - Moegliche Gefahren
- Massnahmen 1. Hilfe                - Massnahmen bei Freisetzung
- Handhabung & Lagerung         -  Hinweise zur Entsorgung
- Massnahmen zur Brandbekaempfung             - Toxikologie
- Physikalische & chem. Eigenschaften             - Sonstige Angaben

=> CMR = Cancerogen - Mutagen - Reproduktionstoxisch

-> für Umgang mit Gefahrstoffen muss eine Betriebsanweisung in Landessprache erstellt werden. Beschäftigte sind zu informieren und müssen dies mit Unterschrift bestätigen

Ein Stoff der bei einer ausreichenden Dosis bei 50% der Probanden zum Tod führt ().

- oral
- inhalation
- Haut
- Injektion

lokal:
Wirken an der Stelle des Kontakts (Reizung von Schleimhäuten, Verätzungen, ...)

systemisch:
selektive Organschädigung. D.h. die Stoffe werden erst resorbiert und zu den betreffenden Organen transportiert.

akut:
     - eine meist einmalige Exposition

chronisch:
     - längere Exposition (z.B. auf dem Arbeitsplatz)

Toxikokinetik:
    - Geschwindigkeit der Aufnahme und Verbreitung im Körper
    - Geschwindigkeit der Umwandlung
    - Geschwindigkeit der Ausscheidung

Toxikodynamik:
    - Wechselwirkung mit molekularen Strukturen
    - Spezifische Stoffwirkung

=> MAK: Höchste zulässige Dosis ber der auch bei wiederholter langfristiger Exposition keine Wirkung auftritt
=> BAT: Konz. eines Stoffes oder Umwandlungsproduktes im Körper bei der die ausgelöste Abweichung von der Norm die Gesundheit nicht beeinträchtigt.
=> TRT: minimale Konz. eines Stoffes in der luft die nach Stand der Technik erreicht werden kann
=> MIK: ähnlich wie MAK, nur nicht für Arbeitsplatz. Berücksichtigung besonderer Empfindlichkeit von Kindern & Alten
    => viel kleiner als die MAK
=> ADI: ähnlich wie MAK, für Nahrungsmittelinhalts-  & -zusatzstoffe
=> LD: Wenn aufgenomme Dosis gut abschätzbar: effektive Dosis = LD; = 50% der Probanden sterben
=> LC: tödliche Konz. in der Gasphase. ähnlich definiert wie
=> Auslöseschwelle: Konz. eines Stoffes in der Luft oder im Körper, ab der zusätzliche Maßnahmen zum Schutz nötig werden

Akute Vergiftungen werden durch die kurzfristige, meist einmalige Exposition ausgelöst.  Solche Vergiftungen kommen besonders häufig im Haushalt vor (Arnzeimittel, Putzmittel, ...)

Sie entstehen durch langdauernde Aufnahme von Schadstoffen, hier wird zwischen bewußter (z.B. Rauchen) und unbewußter (z.B. Arbeitsplatz) unterschieden. Sie treten sehr häufig am Arbeitsplatz auf.

- Herz- & Gefäßerkrankungen
- Margen- Darm Erkrankungen
- Krebs

wichtigstes Problem: schwere Leberschäden
aber auch:
  - Lähmungen
  - chronische Entzündungen (Magen- Darm Trakt)

- gasförmig: CO, Stickoxide, Oxon, Schwefeldioxid
- flüssig: organische Verbindungen
- fest: Kohlenstaub, Ruß

=> Stammen aus der Industrie und aus den Autoabgasen hauptsächlich

- gasförmig: Formaldehyd, Stickoxide
- flüssig: Benzol, Pentachlorphenol, aliphatische Kohlenwasserstoffe
- fest: Asbest, Staub

=> Heizquellen, Lösungsmittel, Tabakrauch, Ausdünstungen aus Möbeln & Klebstoffe

- Pestizide, Lösungsmittel => Durch Landwirtschaftliche Maßnahmen (Düngung) eingetragen
- natürliche Schwermetallsalze
- Chlorierung von Trinkwasser
   => Bildung von einigen unerwünschten giftigen Chlorverbindungen

- Pestizidrückstände aus der Landwirtschaft (Organochlor-Verbindungen)
- Natürliche Inhaltsstoffe (z.B. Catechol in Kaffee)
- Pilzstoffwechselprodukte
- Bei Hitzeeinwirkung entstehen viele krebserzeugende Substanzen in Lebensmitteln (Benzol, Nitroaromaten, ...)